Mack naît le . Il fait ses études à Oberlin (Phi Beta Kappa, en ). en , il obtient son diplôme médical de l'Ecole Médicale de Harvard (Cum Laude). Il est diplômé de la Société et Institut Psychoanalytique de Boston et est certifié en psychoanalyse pour enfant et adulte.
Le thème dominant du travail de sa vie est l'exploration de comment les perceptions du monde de quelqu'un affectent ses relations. Il traite cette question de la "vision du monde" au niveau individuel dans ses premières explorations cliniques sur les rêves, cauchemars et suicide des jeunes, et dans son étude biographique de la vie de l'officier britannique T. E. Lawrence ("Lawrence d'Arabie"), pour laquelle il reçoit le Prix Pulitzer en biographie en en .
Mack fonde l'unité d'enseignement psychiatrique au Cambridge Hospital de Harvard. Fort
expérimenté, spécialiste de la mémoire retrouvée
, Mack devient une personnalité reconnue aux USA.
Mack pense que la culture occidentale a besoin de s'éloigner d'une vision du monde purement matérialiste (qu'il considère responsable de la Guerre Froide, la crise économique globale, l'ethnonationalisme et les conflits régionaux) au profit d'une vision du monde transpersonnelle embrassant certains élements des traditions spirituelles et philosophiques orientales.
L'intérêt de Mack pour l'aspect spirituel de l'expérience humaine est comparée par le New York Times à celle du William James (qui fut également à Harvard) qui, comme lui, fut controversé pour ses efforts à relier spiritualité et psychiatrie.
en il fonde avec des collègues le JEMI (John E Mack Institute).
C'est dans ce même élan que Mack devient encore plus controversé au début des années 1990s, après avoir rencontré Budd Hopkins un été à Cape Cod. Il entâme une étude de plus de 10 ans sur 200 hommes et femmes déclarant que des expériences de rencontre extraterrestre ont affecté leur vision du monde, accroissant notamment leur sens de la spiritualité et leur préoccupation de l'environnement. L'intérêt de Mack pour les aspects spirituels ou transformationnels des rencontres extraterrestres des gens, ainsi que sa suggestion que l'expérience d'un contact extraterrestre puisse être de nature plus spirituelle que physique — bien que néanmoins réelle — le placent à part de nombre de ses contemporains comme Budd Hopkins, qui défend la réalité physique des extraterrestres. Selon Mack :
Les enlèvements s'apparentent à une expérience psychologique et spirituelle qui se produit et trouve peut-être son origine dans une autre dimension. Ce sont donc des phénomènes qui nous ouvrent, ou du moins nous obligent à être ouverts à des réalités qui n'appartiennent pas uniquement à notre monde physique.
en , il organise le projet PEER , notamment financé par Laurance Rockefeller.
Il publie un livre sur le sujet s1Mack, J. E.: Abduction — Human Encounters with Aliens, Simon & Schuster, Glasgow, UK, 1994, ISBN 0-671-85194-2. Traduit Dossier extraterrestres - L'affaire des enlèvements, Presses de la Cité, 1994.
Irrité par l'orientation des travaux de Mack et estimant qu'il a failli aux normes d'investigation de l'université,
le doyen d'Harvard demande en à un comité d'éthique d'évaluer la validité de ses recherches. En
en , le comité admit que Mack n'avait pas violé les règles déontologiques de la profession. L'avocat
de Mack précise que ce dernier ne croit pas nécessairement aux extraterrestres venus de l'espace
, mais qu'il
ne croit pas non plus à la thèse d'une maladie mentale de ses patients.
en il publie un autre livre sur le sujet s2Mack, J. E.: Passport to the Cosmos: Human Transformation and Alien Encounters, 1999.
le , en sortant d'un dîner à Londres, il est renversé par une voiture et décède de ses blessures.
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